九州大学、発達性およびてんかん性脳症DEE35の原因物質ITPの生体内生成経路を解明
九州大学生体防御医学研究所の研究グループは、難病である発達性およびてんかん性脳症35（DEE35）の原因となる非正規ヌクレオチド「イノシン三リン酸（ITP）」が、細胞内でどのように生成されるのかを解明したと発表した。
正常なヌクレオチドであるイノシン一リン酸（IMP）が酵素によって段階的にリン酸化されることでITPが生じる経路を、培養細胞とモデルマウスを用いた実験で確認したとしている。
GUK1がIMPを誤ってリン酸化しITPが生成される過程を確認
九州大学生体防御医学研究所の土本大介助教らの研究グループは、イノシン三リン酸（ITP）が生体内で生成される経路を解明したと発表した。ITPおよびデオキシイノシン三リン酸（dITP）は、大腸菌からヒト細胞まで広く生物に毒性を示す非正規ヌクレオチドであり、各生物は特異的な分解酵素を持ち、細胞内濃度をごく低いレベルに保っている。ヒトではイノシン三リン酸分解酵素（ITPA）がこの機能を担っており、ITPA遺伝子が欠損するとITPが蓄積し、DEE35を引き起こすことが知られていた。
研究グループは、正常なヌクレオチドであるイノシン一リン酸（IMP）が細胞内の酵素によって二段階のリン酸化を受けることでITPが生じるとの仮説を立て、ITPA遺伝子欠損培養細胞を用いて検証を進めた。その結果、ITP生成に必須の遺伝子としてグアニル酸キナーゼ1（GUK1）遺伝子を同定した。GUK1は本来、グアノシン一リン酸（GMP）をリン酸化してグアノシン二リン酸に変換する酵素だが、GMPと構造の似たIMPもリン酸化することが確認された。GUK1遺伝子の働きを抑制すると、ITPA欠損培養細胞およびITPA欠損マウス（ヒトDEE35モデル動物）におけるITP蓄積が抑制され、ITPA欠損マウスの短い寿命がGUK1遺伝子抑制により延長されたことも確認された。
DEE35と非正規ヌクレオチドの蓄積という課題
発達性およびてんかん性脳症（DEE）は、生後数週間以内の乳児早期に発症する難治性のてんかんであり、多くの原因遺伝子が判明している一方、発症機構が未解明なものが多いとされる。ITPA遺伝子はこのうちDEE35の原因遺伝子として知られており、ITPAが欠損することで通常はほとんど存在しないITPが蓄積し、疾患の発症に関わると考えられている。ITPの構造はアデノシン三リン酸（ATP）やグアノシン三リン酸（GTP）といった重要な正常プリンヌクレオチドと非常に似ており、これらの働きを妨げる可能性があるとされる。
これまでITPが分解される仕組みは知られていたものの、そもそも細胞内でどのようにITPが生成されるのかという経路は解明されていなかった。今回の研究は、この生成経路の一端をGUK1という具体的な酵素として示したものであり、DEE35の発症機構を理解するための手がかりの一つとして位置づけられる。研究グループは、GUK1を強く抑制すると別の疾患の原因となる可能性があるため、直ちに治療につなげるのは難しいとしつつ、今後も難治疾患のメカニズム解明を続ける意向を示している。
事実関係の整理
- 情報の種類：研究発表
- 公表元：九州大学生体防御医学研究所
- 対象：ITPA遺伝子欠損培養細胞、ITPA欠損マウス（DEE35モデル動物）
- 主要指標：ITP蓄積量、GUK1遺伝子抑制の有無、マウスの生存期間
- 留意点：GUK1を強く抑制すると別の疾患の原因となる可能性があり、直ちに治療へ結びつけることは難しいとされる
参考文献