国立がん研究センターがSMARCB1欠損希少がんの新規治療標的を発表──GCLC阻害剤の作用機序を整理

SMARCB1欠損がんの弱点としてグルタチオン代謝の低下を確認

　国立がん研究センター研究所がん治療学研究分野の竹内麻里子ユニット長、荻原秀明分野長らの研究グループは、悪性ラブドイド腫瘍や類上皮肉腫の細胞において、シスチンを取り込むタンパク質「SLC7A11」の量が減少していることを確認したと発表した。シスチンは細胞内の抗酸化物質であるグルタチオンの材料となるため、SMARCB1が欠損した細胞では、正常細胞と比較してグルタチオンの量が著しく低下していたという。

　研究グループは、この脆弱性を標的として、グルタチオン合成の律速酵素であるグルタミン酸システインリガーゼ触媒サブユニット（GCLC）を阻害する薬剤を用いた実験を実施した。GCLC阻害剤（GCLCi0、GCLCi1）によりグルタチオンが減少すると、活性酸素による脂質の酸化が進行し、鉄依存性の細胞死であるフェロトーシスが引き起こされることが示されたとしている。

　非臨床試験（細胞実験）では、このGCLC阻害剤がSMARCB1を持つ正常細胞への影響が少なく、SMARCB1が欠損したがん細胞を選択的に抑制することが確認された。また、米国で類上皮肉腫の治療薬として承認されているEZH2阻害剤と比較して、SMARCB1欠損型細胞への選択性が約4倍高いとする結果が示された。ヒトの悪性ラブドイド腫瘍を移植したマウスにGCLCi1を投与した実験では、5日間投与・2日間休薬という間欠投与の条件のもと、体重減少などの副作用を伴わずに腫瘍縮小効果が認められたと報告している。さらに、グルタミナーゼ阻害剤「テラグレナスタット」などグルタチオン代謝経路を標的とする他の阻害剤と併用することで、抗腫瘍効果が相乗的に増強されることも確認されたという。