GUK1がIMPを誤ってリン酸化しITPが生成される過程を確認

　九州大学生体防御医学研究所の土本大介助教らの研究グループは、イノシン三リン酸（ITP）が生体内で生成される経路を解明したと発表した。ITPおよびデオキシイノシン三リン酸（dITP）は、大腸菌からヒト細胞まで広く生物に毒性を示す非正規ヌクレオチドであり、各生物は特異的な分解酵素を持ち、細胞内濃度をごく低いレベルに保っている。ヒトではイノシン三リン酸分解酵素（ITPA）がこの機能を担っており、ITPA遺伝子が欠損するとITPが蓄積し、DEE35を引き起こすことが知られていた。

　研究グループは、正常なヌクレオチドであるイノシン一リン酸（IMP）が細胞内の酵素によって二段階のリン酸化を受けることでITPが生じるとの仮説を立て、ITPA遺伝子欠損培養細胞を用いて検証を進めた。その結果、ITP生成に必須の遺伝子としてグアニル酸キナーゼ1（GUK1）遺伝子を同定した。GUK1は本来、グアノシン一リン酸（GMP）をリン酸化してグアノシン二リン酸に変換する酵素だが、GMPと構造の似たIMPもリン酸化することが確認された。GUK1遺伝子の働きを抑制すると、ITPA欠損培養細胞およびITPA欠損マウス（ヒトDEE35モデル動物）におけるITP蓄積が抑制され、ITPA欠損マウスの短い寿命がGUK1遺伝子抑制により延長されたことも確認された。