単一コピーモデルが求められた背景

　ALSは運動ニューロンの変性・脱落により全身の筋力低下をきたす進行性の神経変性疾患であり、進行を遅らせる治療薬は存在するものの、進行を停止させる根本的な治療法は確立されていない。ALS患者の約10%は家族性ALSとされ、その主要な原因の一つとしてSOD1遺伝子の病的バリアントが知られている。近年はCRISPR/Casシステムを応用したゲノム編集技術により、病的バリアントを修正する治療法の開発が進められており、とくに塩基編集やプライム編集は、DNAを切断することなく病的バリアントを修復できる技術として注目されている。

　ゲノム編集による治療効果を生体内で評価する方法の一つに、モデル動物を用いた検証がある。しかし、SOD1遺伝子に関連するALSの病態モデルとして広く用いられてきたマウスの多くは、疾患関連バリアントを持つ遺伝子を高コピー数で導入し過剰発現させたトランスジェニックマウスであり、ALS患者に類似した運動麻痺や運動ニューロンの脱落を早期に示す点で病態モデルとして有用とされてきた。一方で、SOD1遺伝子バリアントのコピー数が実際のALS患者とは大きく異なることから、ゲノム編集技術の有効性を評価するモデルとしては課題があるとされていた。そのため、患者の遺伝的背景により近い、ヒトSOD1遺伝子バリアントを単一コピーで持つモデルマウスの作製が求められていたという。SOD1遺伝子では200種類以上のALS関連バリアントが報告されており、研究グループは今回確立した手法を応用することで、さまざまなSOD1遺伝子バリアントを持つ遺伝子改変マウスの作製が可能になるとしている。